Tiivistelmä
Uunituoreessa potilastutkimuksessa on alustavaa näyttöä siitä, että gliooman kasvu pysähtyy potilaan ottaessa ivosidenibiä. IDH-entsyymimutaatiot ODG:ssä edistävät kasvaimen kasvua. Ivosidenibi estää tämän vaikutuksen.
Tutkimus
Kesäkuussa 2020 (1) julkaistiin ensimmäinen raportti tutkimuksesta, jossa hoidettiin uusineita glioomia ivosidenibillä. Potilaat olivat siis jo saaneet leikkauksen ja osa myös sdehoidon ja sytostaati . Kasvain oli sitten alkanut kasvaa uudestaan.
Kuusikymmentäkuusi potilasta osallistui tähän tutkimukseen. Mukana oli mm. 18 oligodendroglioomapotilasta. Lisäksi oli muita matala-asteisia eli II luokan glioomia; yhteensö 35:lla potilaalla kasvain oli MRI-kuvissa tehostumaton.
Kolmekymmenellä (86%) näistä ei-tehostuvista kasvaimista oli vakaa tauti kuukausien ajan. Näistä 30.stä potilaasta puolella kasvain eteni vasta 13.6 kk hoidon jälkeen. Useilla potilailla oli edelleen ivosidenibi-lääkitys raportin kirjoittamishetkellä.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että ivosidenibi oli hyvin siedetty ja näytti pysäyttävän ei-tehostuvien, ts. vähemmän pahanlaatuisten, uusineiden glioomien kasvun moneksi kuukaudeksi. Jatkotutkimukset tällä lääkkeellä ovat perusteltuja.
Tällä hetkellä on menossa faasi I:n tutkimus (2) ivosidenibin yhdistämisestä nivolumabiin tehostuvissa glioomissa. Nivolumabi on vasta-aine, joka estää syöpäsoluja vaimentamasta elimistön siihen kohdistamaa tuhoavaa (sytotoksista) vaikutusta. Koska se on vasta-aine eli kookas molekyyli, se ei helposti mene sellaiseen aivokasvaimeen, jossa veri-aivoeste (=blood brain barrier) on ehjä ja suojelee aivo- ja kasvainsoluja verenkierron kautta tulevilta myrkyiltä. Nivolumabia käytetään jo esim. melanooman ja keuhkosyövän hoidossa. Nämä kasvaimet eivät pysty piiloutumaan veri-aivoesteen taakse. Tämä faasi I:n tutkimus on alkuvaiheessa, joten mitään tuloksia ei vielä ole käytettävissä.
Taustaa
ODG:ssa on usein IDH1- ja 2-entsyymien mutaatioita. Mutatoituneet IDH-entsyymit eivät pysty katalysoimaan alfa-ketoglutaraatin synteesiä. Alfa-ketoglutaraatti auttaa normaalia DNA: n demetylaatiota ja silloin solut erilaistuvat normaalisti eivätkä kasva poikkeavasti. Toisin sanoen IDH-mutaation aikana ei synny normaalia solujen erilaistumista, toimintaa jne. ylläpitävää alfa-ketoglutaraattia.
Jos IDH-entsyymi mutatoituu, se epäonnistuu tässä katalysoinnissa ja sen sijaan muodostuu 2-hydroksiketoglutaraattia. 2-hydroksiketoglutaraatin läsnäollessa solut muuttuvat hypermetyloituneiksi eivätkä erilaistu normaaleiksi soluiksi, vaan jatkavat kasvuaan poikkeavasti. 2-hydroksiketoglutaraattia pidetään siten poikkeavaa solukasvua edistävänä kemiallisena aineena. Jos mutatoituneen IDH1: n tai 2: n toiminta voidaan estää, ei synny 2-hydroksiketoglutaraattia. Tällöin solut eivät jatka poikkeavaa kasvuaan syövän tapaan, vaan erilaistuvat ja käyttäytyvät normaalisti.
Ivosidenibi on ensimmäinen, selektiivinen, mutatoituneen IDH-1:n estäjä potilaskäytössä. Se imeytyy hyvin suun kautta ja on suhteellisen myrkytön.
FDA, USA:n lääkevirasto, on hyväksynyt Ivosidenibin uusiutuneen, hoitoihin reagoimattoman, sellaisen akuutin myeloidileukemian (AML) hoitoon, jolla on IDH-1-entsyymin pistemutaatio. Euroopassa ivosidenibiä ei ole vielä hyväksytty.
Pohdintaa
Tutkimustulokset ovat erittäin lupaavia oligodendrogliomapotilaille. Monia kysymyksiä on vielä selvitettävä ja niihin on vastattava. Esimerkiksi: Miten otetaan huomioon, että ivosidenibi sitoutuu veressä pääosin valkuaisaineisiin, mikä voi mahdollisesti estää sen kulkeutumisen veri-aivoesteen läpi aivoihin ja kasvaimien niihin osiin, joihin MRI-vajoainekaan ei kulkeudu eli varjoainetehostumattomiin osiin? Mihin muihin lääkkeisiin tai hoitoihin ivosidenibi tulisi yhdistää? Milloin se tulisi antaa? Ennen vai jälkeen leikkauksen vai vasta kasvaimen uusittua? Pitäisikö lääkettä antaa kasvaimen sisäisesti? Ja niin edelleen.
Nyt meillä on kuitenkin lääke, joka kuuluu täysin uuteen lääkeryhmään. Vaikutusmekanismi on toimiva sen suhteen, mitä tiedämme näistä matala-asteisista glioomista. Ivosidenibi näytti tässä tutkimuksessa tehoavan matala-asteisiin glioomiin, myös ODG:n. Mitään uusia hoitomuotoja näihin kasvaimiin ei ole tullut vuosikymmeniin, joten tämä on todella rohkaisevaa, vaikka hoito onkin vasta kehityksensä alkuvaiheessa.
(1) J Clin Oncol 2020, Jun 12 doi: 10.1200 / JCO.19.03327. Online ahead of print. Ivosidenib in Isocitrate Dehydrogenase 1 -mutated Advanced Glioma. Mellinghoff IK, Ellingson BM, Touat M ym.
(2) ClinicalTrials.gov identifier (NCT number): NCT04056910